昨天上午12:30,看完早上门诊的最后一个病人走出诊室,我的一位病友和她的先生一直守候在诊室的门口,她们的要求很坚决,也很简单,一个拥抱!说实话,在国外的时候我很经常和朋友和患者拥抱,很自然,很友好,可是,可是在国内的诊室里,在门诊汹涌的人群里突然我一个穿白大褂的大夫被患者夫妻要求拥抱,我很腼腆!我很不自然!我很羞涩!可是,我非常喜欢这样的感觉!谢谢你们的信任!患者是从网上找到我诊疗的,安安静静地加号,安安静静地听我的建议,认真的问每一个问题,信任我的随访建议,信任我的手术建议,信任我的每一个医嘱,35岁了,在沉寂了多年后,在我的手术后妊娠了,她的先生是如此的欣喜,要求我的一个拥抱,谢谢我们的每一次合作!我希望,我有时间,我有机会可以吃到她们家的满月酒!祝福我的病人和她的先生!也祝愿这个家庭能够在那么多辛苦之后有美好的每一天!
2月9日JAMA新鲜出炉了一篇文章《青少年接种HPV疫苗后性传播疾病发生率调查》,这一文章马上得到LANCET ONCOLOGY杂志的热评,并在NEWS中发表了相关文章点评。话说JAMA杂志是美国医学会杂志,而LANCET是柳叶刀杂志,这是世界4大临床顶级杂志。足可见此文的影响和医疗界的关注程度。妇科暖男孙大夫在MSK公司苏咏瑜女士的帮助下第一时间获得两家杂志的全文,这里跟大家进一步解读,有“医”说“医”。 HPV(Human papillomavirus)中文名称为人类乳头瘤病毒,病毒可感染男、女性生殖器、口腔、上消化道的粘膜,也可以感染皮肤等组织。目前约有170种类型的HPV被判别出来,其中约有30到40种会通过性行为传染到生殖器及周边皮肤。HPV根据其致癌能力分为,高危型和低危型。低危型主要导致尖锐湿疣和其他良性疣状病变。高危型HPV在女性会导致宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛周癌,而在男性会导致阴茎癌和肛周癌。事实上,这些病毒也可以引发男、女性其他相对少见的癌症,例如喉癌、肺癌、食道癌等。 卉妍康 佳达修 2006年默沙东公司研制的佳达修(Gardasil)和葛兰素史克公司的卉研康(Cervarix)HPV疫苗批准上市,此后迅速应用于超过一百六十个国家和地区,包括美国、欧盟成员国、加拿大、澳大利亚、新西兰、墨西哥、日本、韩国、南非、老挝、以色列、肯尼亚等国。在建立了全民医保(National Health Insurance)的国家(如加拿大、澳大利亚、英国、法国等),HPV疫苗基本都纳入了全民医保的范围,适龄人群可以免费注射疫苗。默沙东公司的疫苗佳达修(不同地区中文译名不一致)是一种4价疫苗,可以预防HPV-6,-11,两种主要导致尖锐湿疣性病的低危型别和HPV-16,-18型别两种高危型别,而葛兰素公司的卉妍康是2价疫苗,可以预防HPV-16,18两种高危型别。而在2014年开始,美国,加拿大部分地区、澳大利亚、奥地利则开始推荐男、女性共同接种HPV疫苗。 好了,这个疫苗上市似乎万事大吉了?但错了,从疫苗上市开始宗教人士,伦理委员会,家长就都存在批评,质疑,犹豫和观望。 为啥?大家都知道欧美性教育和开放程度很高,很多青春期少年就有了第一次性行为!而所有反对疫苗接种的人士一直担心的一点——孩子们会不会因为接种了疫苗认为有了性的保险,更肆无忌惮的性行为,从而导致更多的性传播疾病(STI)???性洪水来了? JAMA的研究表明,HPV疫苗接种与女性性传播感染率(STIs)上升并无相关!研究者表达的内容显示接种HPV疫苗并未导致孩子们有更多的不安全性行为。多么及时雨的报道啊! 我们看看LANCET柳叶刀杂志的点评:虽然HPV在美国具有相当普遍的感染率,但在2008年,只有37%的13-17岁女性接种一剂次以上的HPV疫苗,仅18%的女性按照推荐接种完整三剂次。截至2013年,这一数字分别上升至57%和38%。而在2014年开始,美国,加拿大部分地区、澳大利亚、奥地利则开始推荐男、女性共同接种HPV疫苗。美国儿科学会(AAP)美国南加州大学一名研究者Seth 评论道:“美国少数的男孩女孩家长拒绝接受HPV疫苗接种建议,其中一个原因是担心使用疫苗后会导致性行为的增加。然而,这个顾虑并未得到数据的支持。”(爹妈当的都不省心啊) 研究人员对2005年1月1日-2010年12月31日保险报销的数据库进行统计分析,评估与未接种疫苗的女孩(n=186501)相比,已接种的12-18岁女孩(n=21610) STIs上升是否相关。在接种前一年,接种疫苗组的女孩(94 of 21610; 0.43%) STIs比未接种疫苗组女孩(522 of 186501; 0.28%) 要高 (根据年龄调整OR值为1.37,就是说前者是后者的1.37倍)。接种疫苗后一年,两组的STIs都呈现上升,接种组 (147 of 21610; 0.68%),未接种组 (781 of 186501;0.42%) (调整OR值为1.50, 前者是后者的1.5倍 )。研究者注意到两组人群各自增长的倍差OR值1.05 (p=0.74),说明了HPV疫苗接种行为与12-18岁女孩的STIs上升并无关联。 对此,哈佛医学院研究人员Anupam 评论道:“我们的研究表明了美国针对促进HPV接种的政策方针应该更新,应该把教育HPV 疫苗接种未必会促进了不安全性行为作为其中一部分”澳洲昆士兰大学Seabury评论:“我们希望此研究能促进医生与患者之间关于这个重要问题的沟通,并且鼓励家长让他们的孩子接种疫苗。研究者并未发现任何在接种疫苗后导致性行为增加的证据。”这类研究应该“能消除大众对HPV疫苗促进危险性行为的困惑。” 明年,HPV疫苗上市就要10周年了。而去年美国FDA批准了默沙东公司的二代HPV9价疫苗(其中覆盖了我们中国常见的HPV高危型别),2015年加拿大也要更新为默沙东的9价疫苗了。中国还没有HPV疫苗!!!我们中国的医务人员应该更多地努力推动这一惠及我们子孙的工程。为了她们和他们明天的健康!!! 转载务必注明,本人保留全文所有版权,谢谢,欢迎阅读,欢迎传播,欢迎关注。
写这个文章前,我先介绍一个微信群——姚教授腹腔镜宫颈换扎群,还有群主猫咪这个故事大致是这样的:什么是“姚群”?这是一批患有宫颈机能不全的病友开的QQ交流群,她们大多有痛苦的多次孕晚期流产经历,在治疗无望的时候,寻找到组织,加入了这个群,并会在群里相互交流与疾病有关的知识和信息,相互鼓励;不过,将她们集结在一起的最重要原因是:她们都是中山大学附属第一医院妇科主任姚书忠教授的“铁粉”。另外非常值得赞赏和大大认同的是群主——“猫咪” 孕妇发生宫颈机能不全有先天性与后天性的原因。这些准妈妈们经历了太多的曲曲折折,心理有大喜有大悲,怀上了又没有了,不能当妈妈,而且还有来自丈夫、父母以及身边亲友的压力……。有两次流产经历的“猫咪”慕名找到了姚书忠教授。求医路上的坎坷和经历孕期流产的心痛(在国外这是有一种专门的围产期心理疾患,有专门的团队辅导,可惜中国没有),使得“猫咪”上网搜索了一些晚期流产的QQ群,在群里认识了几个找过姚书忠教授看病和做环扎术的病人。她们又凑到一起,建立起了“腹腔镜环扎群”。而群的核心灵魂——著名妇产科教授姚书忠的加入给这群有了鲜活的动力和太多的惊喜。“猫咪”是在群里和姚教授成功预约并实施了手术。“猫咪”的手术很成功,获益的“猫咪”有一颗善良的心,有坚定的行动力,在征得姚书忠同意后,荣升”为群主的“猫咪”开始给每个进群打算预约手术的姐妹做登记,包括她们的姓名、流产记录、症状等,为每个人建档,然后排期给姚教授,由他来安排手术时间,让群里的病人去了很快就能看上病、做上手术,给姐妹们开绿色通道。2014年,南方日报采访姚教授时,姚群有684位粉丝群友,其中有126人找姚教授做了环扎术,目前已有50人怀孕,20人当妈妈了(参见南方日报,病人给他开粉丝群,他给病人开绿色通道)。姚教授是我非常尊敬的医学前辈,每每收到姚教授转发的群里报喜,除了对姚教授更多钦佩外,我就替这个群和群主猫咪感叹:功德无量!这也是我今天说的病友互助的引子病友会的凝聚力——同病相怜患者和家人之间因病而结友,短短住院几天时间内认识、分离,这是很松散、脆弱的关系,似乎并没有真正的凝聚力。但我在门诊时常常看到我的病人会互相惊喜地打招呼,“哈哈您也来了,最近怎么样?”“很好,很好,到孙医生这里报到“。行医数年,与广大病友深入交流同时也在磨练自己,我深深体会到,只有同心同德的一群人,才会真正地凝聚在一起,共同面对未来。与躯体疾病相比,心灵的孤独、害怕、无助其实更加可怕,也更加痛苦。有些疾病的痛苦其实反而与家人不便沟通,为什么,因为这些痛苦有时候就源于对自己所爱的人的担心、对所爱人给予的关怀的另一种愧疚。这个时候其实相同状况的病友更容易互诉衷肠——同病相怜!哀自心来,因此,我想告诉我的病友朋友们,你们所拥有的健康、高尚的灵魂,才是最最重要的,那是未来大家携手克服一切困难的基础。如何与病友交流?——同舟共济病友群里的气氛要正确的引导,这个引导除了群主还有很重要的是大家信任的医生。一个医生眼里有一千个患者,但一千个患者眼里只有一个医生。病友刚刚入群时,交流的内容主要是倾诉病痛,很多人对于疾病可以说除了感性认识之外,基本一无所知,或某些知识来自于网络信息。这种茫然,这种无绪的无知,可以在疾病诊疗中克服,对于疾病的认识逐步提高,从而更加理性地面对疾病,相互鼓励支持,很多人因此成为了好友。很多病友会是因病而建,开始时重点在“病”,了解“病”,知道“病”,面对“病”,然后有爱,逐步会更多地关注人,先是回报家人,再分享于“友”,让“病”“友”聚在一起。医生参与的病友群,首先能够提供一个对病认识的正确指导;病友的互助使人克服悲观,恐惧,哀伤。这就是同舟共济。人最害怕的事其实是孤独,谁都一样,无论现在是否患病,无论是否有钱,有地位。既然是这样,那么就让更多的人成为朋友吧。病友中能够自己面对疾病还能出来进行互助,疏导者的是具有真正的大爱。因为大家都是患者,都要面对同样的困难,同样的心理压力,内心的纠结在所难免。此时如何面对那些脆弱而又固执的病友?其实也是对自我的考验。如果自己确实很坦然豁达,那么就要站在相对更高的层面与那些病友沟通,而不要被其悲观的情绪左右。病友是需要自助的,外因要通过内因起作用。因此特别对病友群里那些仍在纠结自己,潜意识地纠结他人的病友考虑一个问题:你能为这个群体做什么?如果不能给群体带来更积极的东西,也不要总是带来消极的东西,试试被别人影响吧,试试感受一下别人的思想吧。小主的经历告诉你:人性真的很复杂病友是多样的——人性复杂人性是最复杂,医生是最直面人生人性复杂性的(参见烧伤阿宝的博文人性丑陋映射医者的光辉)。并不是所有患者都有大爱,都志愿为他人服务。人的心态与成长环境有关。毫无疑问,在一个轻松的、充满关爱的环境中成长起来的人,人格往往更为健全,也更容易与环境建立良性的关系。在人格与个性方面,病友群体的复杂和多样性超出常人。医生因为直面各种生死,所以有更多的理性思考,但病友不一样。有些慢性疾病,终末疾病的病友可能更豁达,但有些病友(可能是患者也可能是家人)总以弱者自居,潜意识里认为由于自己是弱者,就应当得到他人的理解和谦让,否则就是不公平的,这样的人往往表现得很强势。这种病患就很难成为友,可以同舟共济。要知道病不是谁故意造成的。在病友会里强调的是互助,而不是谁该欠谁的。有公益心,志愿的付出的患者总是有一颗大爱的心,我们也要保护他们不受到不合理的伤害。疾病是对人的考验,疾病也会让人更加深刻,与疾病的抗衡需要冷静的思考。互助的病友,彼此信任的医患——有爱就有希望就我的从医经验而言,我留学过的德国,临床研修过的香港,加拿大,有很多病人的互助组织,他们邀请医生、社会活动家、明星、社会工作者、病友、理疗师参与各种活动,他们自发组织参与各种基金,各种公益活动,比如前一段时间的挑战冰桶就是关心渐冻人的一种病友互助组织。一个医生帮助的群体有限,如果有一个医生和一群同心同德的病友,那帮助的人就多去了,而这个社会,医患关系总会越来越好。所以看完这篇文章,认同孙大夫的,请动动小指头转发本文,关注你身边的每个好医生,最简单的病友互助,让更多的人认识你所知道的每位好医生。传播每一点的微小正能量,结果总是好的!
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子宫内膜从形态学上可分为功能层和基底层。子宫内膜功能层是胚胎植入的部位,受卵巢激素变化的调节,具有周期性增殖、分泌和脱落性变化。基底层月经后再生并修复子宫内膜创面,重新形成子宫内膜功能层。薄型子宫内膜是指子宫内膜厚度低于能够获得妊娠的阈厚度。目前,学者们对这一阈值的标准尚未达成一致意见。适当厚度的子宫内膜是胚胎种植的必备条件,而子宫内膜过薄可导致胚胎种植率明显降低。目前认为过薄的子宫内膜可影响子宫内膜容受性,其是ART中周期取消和胚胎种植失败的原因之一。在19届COGI会议期间来自以色列沙巴医学中心的Raoul Orvieto教授论述了子宫内膜过薄的临床处理模式。子宫内膜过薄,但具体的厚薄标准并无确切文献报道,Ahlam Al-Ghamdi等通过研究子宫内膜厚度和体外受精-胚胎移植(IVF-ET)结局的相互关系,指出子宫内膜与妊娠率呈线性关系(r=0.864),患者的子宫内膜厚度≤6mm时其妊娠率为29.4%,患者子宫内膜厚度≥17mm则为44.4%。而文献报道能够支持妊娠的最薄子宫内膜厚度为3.7mm(Check and Cohen,2011),目前对超薄型子宫内膜(子宫内膜厚度≤5mm)的病因及病理生理仍缺乏确切认识,但普遍认为导致子宫内膜过薄的原因主要为宫腔操作(如产后刮宫所致的Asherman综合征)、克罗米芬、长期应用避孕药、子宫动脉的高血流阻力等。以下将简述几种对超薄型子宫内膜的治疗方法。 一、激素治疗 1.雌激素 雌激素的给药途径有口服、经皮、肌肉注射、经阴道。其中经皮途径产生了最恒定的稳态水平,但经阴道给药产生了最高的血清浓度和子宫内膜厚度,因此普遍认为是相对于其他途径而言更可取的方法。 2.含有雌激素的改良超长方案 黄体中期开始用GnRH激动剂,随后于下一个月经周期第二天开始使用高剂量雌激素;当子宫内膜厚度>5mm时,控制性超促排卵中开始应用GnRH激动剂;hCG日则雌激素和GnRH激动剂均停药。 3.卵泡的hCG启动 雌激素给药(8mg/d)的第八或第九天,每日皮下注射150U hCG 7d,hCG启动一周后,超声测量子宫内膜厚度。对于冻融胚胎的移植,在雌激素替代周期的增生期,予以7天的150U hCG诱导是非常重要的,不仅能增加子宫内膜厚度,最终也能使其容受性恢复正常。 4.黄体中期GnRH激动剂的应用 种植期GnRH激动剂的应用提高了LBR。 二、改善子宫内膜血流灌注 1.低剂量阿司匹林 阿司匹林通过作用于前列腺素合成过程中的环氧化酶(COX),降低血小板的活性,改善局部血循环。此外,还可通过抗炎作用抑制炎症介质引起的子宫血管收缩,从而降低子宫动脉阻力指数。但目前学术界对于低剂量阿司匹林在薄型子宫内膜中的作用效果尚不肯定。 2.己酮可可碱和维生素E 己酮可可碱是甲基甲嘌呤衍生物,一种非特异性外周血管扩张剂,其代谢产物可降低血液黏稠度和增加组织携氧能力,进而改善组织微循环。VitE作为人体内最主要的抗氧化剂之一,其作用就是在氧化应激时降低反应性氧化产物,保护细胞膜免受损伤,增强细胞抗氧化能力。Acharya等报道了20例薄型子宫内膜的不孕妇女,在联合应用己酮可可碱(800mg/天)和维生素E(1,000IU/天)后,有14名(73.1%)女性的子宫内膜厚度得到改善。 3.西地那非 西地那非通过抑制磷酸二酯酶的活性来提高组织中的环磷酸鸟苷(cGMP)浓度,使组织平滑肌和小动脉平滑肌松驰,增加组织局部血流。予以西地那非阴道上药,4次/天,25mg/次,从FSH启动开始用药,直到hCG日,可显著改善子宫内膜血流灌注,提高临床妊娠率。 三、代孕技术 对于无反应的超薄型子宫内膜,代孕技术无疑是一个终极手段,其保留了亲代遗传物质,但涉及诸多伦理问题,且在我国已被明令禁止。 四、粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 子宫内膜获得成功的植入需要适当的准备,其中包括表达、调整及分泌一些生长因子和促炎性细胞因子。G-CSF显示了在繁殖中,不同的角色对于子宫内膜和植入有着不同的影响。若子宫内膜厚度未能达到最低极限值,hCG日G-CSF 300mcg/1ml通过子宫导管缓慢注入宫腔,可显著提高无反应型患者的子宫内膜厚度、移植率及临床妊娠率。 五、干细胞 未分化的多能细胞能分化成不同的细胞谱系,在体内广泛繁殖,同时也具有某些免疫属性。存在于人类子宫内膜的成体干细胞(SSC)已经被认为且被归于基底层细胞的一个特殊亚群。这些SSC的通用标记物是细胞侧群(SP)表型。数据表明,子宫内膜的细胞侧群能够代表(至少部分代表)子宫内膜的成体干细胞。人类子宫内膜细胞侧群(hESP)细胞系已建立。当hESP被移植到NOD/SCID小鼠的肾被膜下,其能产生人类子宫内膜。骨髓来源的间充质干细胞(BMSCs)通过向子宫内膜定位,分化成多个细胞表型,其在薄型子宫内膜的再生中起到重要作用。有病例报道显示一例33岁患者宫腔镜下粘连松解术后,渐增高剂量戊酸雌二醇,子宫内膜厚度未能超过3.6mm。于患者月经周期第2天,将成纤维细胞、间充质干细胞和子宫内膜的血皮祖细胞混合细胞缓慢注入子宫腔。在四个撤退出血的人工周期后,患者的子宫内膜长到6.9mm。干细胞治疗的机制尚不明确,骨髓细胞是否并入子宫内膜并转分化为内膜组织?还是骨髓细胞提供了诱导固有子宫内膜祖/干细胞增殖的营养因子和生长因子?还是被诱导组织损伤(刮宫术)激活固有成体干细胞来促进子宫内膜增生?干细胞治疗有望成为薄型子宫内膜治疗的新手段。超薄型子宫内膜依然是当今临床比较常见的一种棘手妇科问题,而Raoul Orvieto教授的论述无疑为目前的处理提供了一种比较规范的临床处理标准模式。(福建省妇幼保健院 郭欢欢 孙蓬明 报道)
据《J Gynecol Oncol》2009年12月报道:症状指数筛查卵巢癌:一项基于医院的调查研究(作者Mi-Kyung Kim等)卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,由于起病隐匿、早期不易发现、易转移,发现时大部分已是晚期,所以死亡率高,预后差。为提高卵巢癌的生存率,目前已发现一些有助于早期诊断卵巢癌的筛查手段,但均不尽人意,如CA125及经阴道超声检查等敏感性及特异性均不够高。来自韩国首尔的学者Mi-Kyung Kim等对116名上皮性卵巢癌患者及209名对照组妇女进行问卷调查,分析盆腔痛/腹痛、尿急/尿频、腹围增大/腹胀、食欲差/饱胀感及症状的频率和持续时间这八个症状与早期卵巢癌的关系。结果发现65.5%的卵巢癌患者症状指数阳性,明显高于对照组。统计分析发现症状指数评分可用于独立预测卵巢癌(p<0.001; OR, 10.51; 95% CI, 6.14 ~17.98)。尤其尿急/尿频、腹围增大/腹胀更是显著预测因素。症状指数诊断卵巢癌的敏感性和特异性分别为65.5% 和84.7%,联合CA125检测敏感性可升高至85.3%而特异性则降到59.5%,经阴道超声可用于第二阶段的检查。该研究提示当病人诉说最近出现持续的腹部、胃肠道或泌尿系症状时,临床医生应提高警惕,对患者行盆腔检查等以助早期筛查发现卵巢癌。(王雪春 孙蓬明报道)
CIN3级是宫颈上皮内瘤变3级,这是一种非常临近癌的癌前病变,通俗而言是站在癌的门槛上,也是宫颈癌预防的最后一道防线,这个阶段处理病人的结局是良性的,所以临床上非常重要,这里我把一些国际专家的观点,简要的报道一下,让更多的病人有自己的科学普及知识。【据《PLoS ONE》2012年1月报道】题:宫颈上皮内瘤样变3级(CIN3)的临床及病理异质性(作者Hannah P. Yang等)。宫颈上皮内瘤样病变在宫颈组织中的分布究竟是异质性还是均质性?这一直是困扰学术界的一个问题,而在美国,约50%—70%的CIN3患者存在着LEEP术过度治疗,而过度治疗给患者带来了出血、感染、宫颈疤痕形成宫颈管狭窄等不必要的不良影响。2003年—2007年间美国国立癌症研究所教授Hannah P. Yang联合美国俄克拉荷马大学健康科学中心在975例行LEEP术的患者中选取309例组织学诊断为CIN3的患者进行回顾性研究,他们把这309例患者分为真性CIN3,CIN3+CIN2,CIN+-CIN2+CIN1,CIN3+CIN1四组,将LEEP术中取出的组织进行切片,每例患者的组织被分为形如“钟面”的12个区块,留取正常及病变最严重的2个区块做分子学研究,其余10个区块分别由10位病理科医生独立诊断。研究结果显示,根据GIN3病变面积的大小及是否伴随CIN1,CIN2来诊断CIN3更为准确;研究中约有半数的患者CIN3病变多处散发在宫颈表面,进一步证实CINs是均匀分布于宫颈表面,而不是大概率的出现于宫颈6点钟及12点钟方向。宫颈大面积真性CIN3多好发于老年女性,有较长性生活史,较少感染复合型高危HPV基因型。CIN3病变面积的大小可以预测患者恶化的风险,有趣的是,Hannah P. Yang教授发现HPV16型感染与否与CIN3病变面积大小无关,而筛查频率越高越能较早预知CIN3是否进展,此外,作者还指出临床检测提示为高度病变的结果与CIN3病变范围成正相关。Hannah P. Yang教授的这些研究成果为妇科医生提供了更多CIN3的诊断思路,旨在有效减少LEEP术过度治疗。(福建省妇幼保健院 毛晓丹 孙蓬明报道)
宫颈癌仍是我国最常见的妇科恶性肿瘤。治疗宫颈癌早期患者已经相当成功,但仍有中晚期病人会复发、转移,甚至死亡。随访的首要目的是早期检出复发疾病,由此早诊早治提高临床疗效。术后常规使用的随访手段有1,使用阴道断端涂片+阴道断端HPV检查,必要时阴道镜+活检2。肿瘤标记物如鳞状细胞癌抗原的评估可能很有意义。3. 影像技术对监测和评估复发疾病是很重要的。 定期的胸部X线在监测宫颈癌治疗后患者的无症状复发方面仍受争议。更推荐肺CT 常规是肝胆胰脾双肾双输尿管膀胱B超,盆腔彩超(妇科),当癌细胞生长而出现的新生异常肿块或者对已知病变范围的监测时,X线断层扫描(Computed tomography,CT)及核磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)确定的肿瘤病灶均可为临床提供选择最佳治疗方案的依据。2氟脱氧葡萄糖正电子激发X线断层摄影(uoro-2-deoxy-glucoseYpositron emission tomography ,PET-CT)对复发宫颈癌的监测仅有80%的特异性和准确性(100%的阴性预测值)。综合PET/CT检查对可疑区域可提供精确的解剖学定位。
新英格兰医学杂志,2009年7月HPV疫苗对宫颈内瘤样变的预防作用毛晓丹编译 孙蓬明审校一位有过性行为的18岁女病患到其内科医生那里接受每年一次的体检,在追溯其家族史时,她回顾道她的母亲最近刚被诊断“宫颈癌前病变”,并接受了高频电刀环切术(loop elsctrosurgical excision procedure, Leep)。病患的母亲已经建议患者注射“宫颈疫苗”。那么,该病人应该接种HPV疫苗吗?HPV疫苗在预防宫颈癌的发生中究竟有何效果?临床问题HPV感染是极为常见的生殖道疾病,通常是通过性接触感染。一项具代表性的美国全女性调查研究显示,25%的14-19岁之间女性和45%的20-24岁之间女性HPV感染阳性[1]。据估计80%以上的美国男女在他们的某个年龄段均会感染HPV[2]。HPV通常是在第一次性交后数月内获得的:一项针对近期内发生第一次性交且单一性伴的大学女性的研究显示,几乎有30%的女性在性交后一年内感染HPV[3]。虽然HPV感染通常是无症状,但部分患者表现为肛门、生殖器的疣状物或癌症;或者进展为其他HPV相关癌症。全球而言,宫颈癌是女性第二高发的癌症,每年有大约490000的女性被诊断为宫颈癌,而有270000的女性死于宫颈癌[4]。在美国,巴氏细胞学涂片(Pap test)的细胞学筛查使宫颈癌的发生率大大减少。尽管有这样的细胞学筛查,2008年美国还是有11000位女性被诊断为宫颈癌,其中3900例死于宫颈癌[5]。预计美国在关于预防和治疗HPV相关的肛门生殖道疣及宫颈疾病方面的直接医疗费用为40亿美元/年[6];估计由于死于宫颈癌而损失的费用为13亿美元/年[7]。病理生理学特点及疗效HPV是双链DNA病毒,能感染皮肤及粘膜上皮的表面。病毒的基因组编码2种核衣壳蛋白(L1和L2)及至少6种早期蛋白(E1,E2和E4-E7),而这些早期蛋白允许病毒DNA复制及病毒物质融合[8]。从临床病变中已经克隆出130多种HPV基因型,而分型是基于L1核衣壳蛋白DAN序列的基因的同源相似性[9,10]。感染生殖道粘膜的HPV基因型大约有30-40种,并根据临床后遗症被分为高危型和低危型两型:低危型主要与肛门生殖道疣相关,高危型主要与肛门生殖道癌症相关。2种低危型别——HPV-6,HPV-11引起90%以上的肛门生殖道疣及复发性的呼吸道乳头瘤病[11]。几乎100%的宫颈癌,90%左右的肛门癌症及50%的外阴、阴道、阴茎癌症,12%的口咽癌是由高危型HPV感染引起[12-14]。HPV-16,HPV-18单一感染或者两型复合感染导致大约70%的宫颈癌,然而HPV16型、18型、45型、31型、33型、52型、58型、35型导致大约95%的宫颈癌[15,16]。HPV16和HPV-18导致大约50%的宫颈癌前病变[17]。HPV生活周期仅发生在角质化细胞分化时。一般情况下,HPV感染并不发生恶性转变。此时,病毒DNA作为游离基因独立于宿主。HPV亚组感染会导致恶性转变,在恶变过程中病毒DNA整合入宿主基因组。癌变与蛋白E6&E7的表达相关,而E6&E7能分别灭活肿瘤抑制基因P53和视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)[18]。HPV感染进展为宫颈癌伴随一系列的组织学改变。宫颈上皮内瘤样变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)是HPV相关的宫颈鳞状上皮的组织学异常,并被认为是宫颈癌的潜在前体[19,20]。目前已有2种疫苗可用于预防首次HPV感染,分别是四价疫苗和二价疫苗。HPVL1蛋白是这2种疫苗的抗原,利用重组技术来生产疫苗。这些蛋白汇集其自身进入病毒样物质,而病毒样物质形态上被认为是HPV病毒粒子,但是它们没有病毒的DNA核心。因此病毒样物质疫苗会诱导产生病毒中和抗体反应而不造成感染或者致瘤风险。疫苗成分既不是局部抗菌剂也不是抗生素。与自然感染相反,疫苗具有高免疫原性,可激活体液和细胞免疫反应。疫苗能产生高效价的L1中和抗体,并认为疫苗能为人体提供抵抗HPV感染的蛋白以中和病毒,通常是以生殖道粘膜上皮的毛细血管渗出血清IgG的方式来完成[9]。临床证据业有数项国际性、随机性、对照的临床实验纳入了大约50000例年轻女性,接种四价或者二价疫苗。在临床试验的参与者中,2种疫苗的血清转换率均为97.5%以上[21-24]。接种四价疫苗5年后抗原刺激仍然能够引起了强烈的免疫应答[25]。在一项二价疫苗的延伸实验中,在42个月内接受全程3剂量注射的女性,对HPV16或者18型偶发感染的预防效率为94.4%[26]。2种疫苗的实验显示那些没有被HPV其他型别感染的妇女及遵守研究方案设定的妇女,对HPV16或者18型导致的CIN2、CIN3及原位腺癌的预防效能高达90%以上[21-24,26,27-29]。但疫苗并不保护那些在接种时就已经感染HPV16或者18型的妇女[22,27]。疫苗能在某种程度上交叉保护女性以抵御其他高危型HPV的再次感染[26],但是这种效能可能是有限的[30]。这些评估实验之一显示:在研究参与者——那些曾经感染HPV及可能尚未接受全程剂量疫苗接种的妇女中,注射四价疫苗以预防由HPV16或者18型引起的高度宫颈病变的效能为44%,而预防其它任一HPV基因亚型引起病变的效能为17%[27]。临床应用近期,FDA已经授权允许四价HPV疫苗应用于9岁-26岁的女性以预防以下疾病:由HPV16或者18亚型引起的宫颈、外阴及阴道癌症;由HPV6、11型引起的生殖道疣;由HPV6、11、16或者18型引起以下病变:CIN1,CIN2,CIN3;宫颈原位腺癌;及外阴、阴道上皮内瘤样变2级、3级[31]。因为年轻女性常在第一次性交之后的数月内感染HPV,就理想而言,所以应在年轻女性第一次性交之前就接种疫苗。HPV感染的最高发生率是在第一次性交之后的数年内。在美国,6.2%的青少年在13岁之前就有首次性行为,而发生首次性行为的平均年龄为16-17岁[32]。疫苗不应给予那些对酵母菌或是疫苗任一成分有速发型过敏史的女性,对那些有中至重度急性疾病的年轻女性应推迟免疫时间。对免疫缺陷的的妇女应注射四价疫苗。虽然HPV疫苗的安全性及免疫原性在该人群中尚未很好的明确。但是,可以肯定疫苗是无感染性并且对这些女性是有益的[33]。并不推荐妊娠期妇女使用疫苗,但是也未有研究显示疫苗接种与妊娠妇女及其胎儿的不良结局有直接因果相关。如果妊娠期妇女意外接种了疫苗,疫苗接种的后续工作必须延迟到分娩结束后进行[33]。对已感染了疫苗所能免疫HPV亚型的年轻女性来说,因为很少有妇女在接种之前会同时感染HPV16、18型[34], 所以HPV疫苗对预防宫颈疾病的效能还不是很好,并不推荐在首次接种疫苗时进行HPV检测。那些有生殖道疣或者异常宫颈细胞涂片的妇女有可能会接种疫苗。但是医生应该知会这些女性:疫苗对已经存在的疫苗免疫HPV型别感染或者疾病并无治疗功效。HPV感染初次预防的其他选择直到结婚和使用避孕套后才不是禁忌。禁忌的潜在有效性被小部分选择直到20岁中期再进行性生活的女轻妇女所限制。事实上这些女性仍然可能通过性滥交或者通过感染的丈夫那里感染HPV。当然,一直使用避孕套对预防HPV感染也只是部分性的保护[35]。宫颈癌的二级预防选择包括:巴氏细胞涂片及HPVDNA检测[36]。如果四价疫苗在建议的间隔时间内接种或者全程剂量接种并未产生效果时应重新免疫。如果免疫过程被中断,则不需要重新开始免疫。虽然关于HPV疫苗与其他疫苗同时接种的相关数据很有限[37],专家还是总结出四价HPV疫苗应和其他疫苗一起(如白喉及破伤风类毒素疫苗、脑膜炎球菌共轭疫苗)在同次随访中接种[33,38]。有报道青少年在疫苗接种后因血管迷走神经反应发生晕厥,所以接种过程需坐立位或卧位,并且医生应在接种后15分钟内仔细观察接种反应情况。强烈推荐疫苗接种者继续进行宫颈癌筛查,因为一些被接种者可能已经感染非疫苗保护类型的HPV亚型,而约有30%的宫颈癌就是由此类HPV亚型感染所致。最新指南建议在初次性交的3年后开始筛查,但是不应迟于21岁,并且应坚持每3年重复筛查一次[39]。HPV疫苗的广泛应用可能会导致筛查指南的相应改变,但是现在尚不能明确具体需要变更的内容。副反应四价疫苗的临床试验中,轻微的不良事件在疫苗接种者中较注射安慰剂者更为常见,包括疼痛、注射区红斑及水肿,还有头痛、疲乏、肌痛。但在疫苗接种者中,两种疫苗的严重副反应事件发生率并未高于安慰剂组[23,,27,40]。四价疫苗安全性的许可证后监控是由CDC通过疫苗接种负面事件报告系统(VAERS)及疫苗接种安全数据链接管理的。至2008年12月31号,23000000个剂量单位的四价HPV疫苗分送到美国各地;同样到2008年12月31号,VAERS数据库囊括了11916例HPV疫苗接种后发生负面事件的报告[46]。这些事件中有94%被认为是不严重的;分别有:嗜睡、晕厥、恶心、注射区疼痛,头痛、发热及发疹。6%的负面事件被认为是严重的,包括Guillain-Barre综合征,静脉血栓栓塞及死亡。CDC及FDA已经总结出:这些事件并非与疫苗接种有因果关系[41]。不确定领域涉及HPV疫苗接种的未知领域仍然存在。首先免疫原性的耐受性及临床效能还是未知的。第二,男性中疫苗接种的效能并没有很好的界定。第三,疫苗接种关于宫颈癌及其他HPV相关癌症发生率的真实功效事实上并不明了,因为临床试验的终点是CIN2,CIN3及原位腺癌的发生率。第四,26岁以上妇女接种疫苗的健康受益尚未明确。第五,在免疫缺陷患者中,这些疫苗的安全性及有效性仍然知之甚少。第六,宫颈癌筛查指南在疫苗接种领域该如何改变尚未明朗化。最后,提出了关于HPV疫苗接种会导致更危险的性行为或者对未来巴氏细胞涂片副作用的关注[42]。指南免疫实践咨询委员会推荐11-12岁的女孩常规进行HPV疫苗接种,而13-26岁的女孩及年轻女性进行补充疫苗接种[33]。甚至早至9岁女孩也可接种疫苗。专业团体机构如美国妇产科医师学会、美国儿科协会、青少年医学协会都出版了类似的指南[38,43];美国癌症协会指南推荐13-18岁女孩进行补充疫苗接种。但这些指南均指出没有充足的数据以推荐或者反对19-26岁女性的普遍接种疫苗,在该年龄段是否接种疫苗由医师和患者讨论决定[44]。在许多国家中,除了美国,国家的免疫计划已经推荐了HPV疫苗接种,指南大致上与美国的相似[45]。世界卫生组织(WHO)最近声明“如果宫颈癌和/或者HPV相关癌症的预防构成了公共健康优先权,常规性HPV疫苗接种应该被涵盖在国家免疫计划内;疫苗推广应有序可行;维持的财政应是可靠的;认为在该国家或者地区疫苗接种计划是经济可行的。”这些推荐也指出HPV疫苗接种应作为预防宫颈癌调整政策的一部分而被推广,包括教育,宫颈癌筛查[46]。建议推荐应在18岁的年轻女性中普遍接种HPV疫苗,不论其性行为史,除非有疫苗接种禁忌症。为了避免在妊娠期接种疫苗,应评估妊娠的风险及妊娠检测的结果。研究者认为:尽管某些女孩已经通过性接触而曝露于HPV感染,但通常她们不太可能同时感染四价HPV疫苗所保护的两种致癌性HPV高危亚型,所以疫苗接种至少具有部分保护性。值得强调的是,即便接种疫苗后,进行安全的性行为以预防性传播疾病和恰当的巴氏细胞学涂片筛查仍然是非常重要的。毕竟,现有的疫苗无法免疫保护所有的高危型HPV,而且疫苗的免疫效价持续时间尚不确切。参考文献[1] Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al. 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HPV感染--比艾滋病病毒(HIV)感染更广泛 继HIV后,一种“人乳头状瘤病毒”(英文缩写HPV)正在悄悄蔓延肆虐,不论男女均有机会感染HPV,男性感染后以“疣”类性病为主,而女性感染这种病毒后,最坏的结果却可能导致宫颈癌。根据医学专家们的长期观察,有98%以上的宫颈癌患者体内存在HPV,它是引起宫颈癌及其癌前病变的主要因素,下面让我们介绍一下这种病毒的有关情况。 (一) HPV比HIV(爱滋病病毒)感染途径更广泛 大家对HIV感染的途径已经很清楚,无外乎性行为、血液、母婴传播3种。但是HPV感染除了性行为是主要传播途径以外,还可通过直接接触感染。也就是说,如果在日常生活中手接触到了带有HPV的东西,入厕、沐浴时会不经意将病毒带入生殖器官,或者是生殖器官直接接触到带有HPV的浴巾、浴缸、马桶等物品都可以传染上HPV.所以说感染HPV的几率非常大。 (二)HPV感染具有可逆性 一旦感染HIV,最后的结果肯定是艾滋病。而感染HPV后,请别担心,大多数感染会在一定时间后自然消退,并不引起宫颈细胞的改变和致病。即使出现持续性的HPV感染,如果能在早期就及时进行了治疗,就可以避免宫颈癌的发生。 Q:HPV高危携带者是指哪些人? A:35岁以上的女性如果存在持续HPV感染的情况,就属于高危人群,患宫颈癌的风险相对高一些。 Q:HPV感染会遗传吗? A:根据目前的研究结果来看,并没有发现HPV感染有遗传性。宫颈癌-----症状容易和一般宫颈疾病相混淆 宫颈癌是发生在宫颈区域的恶性肿瘤,最容易发生病变的部位是在宫颈的“鳞状上皮”和“柱状上皮”的交界处(也就是宫颈口外处)。在致癌因素的刺激下,宫颈鳞状上皮细胞逐渐出现“非典型增生”(也称癌前病变),如果得不到及时、彻底地治疗,会慢慢发展成原位癌、甚至侵润癌。 宫颈癌前病变(简称CIN) 病变仅仅限于发生在宫颈鳞状上皮细胞之内,但还没有占据细胞全层上皮。过去一直沿用的5级程度分类已经过时了,目前,最新的医学分类标准为3级: CIN1--轻度非典型增生(病变占据了不到上皮细胞的1/3) CIN2--中度非典型增生(病变占据了上皮细胞不到2/3) CIN3--重度非典型增生(病变占据了上皮细胞的2/3) 从CIN发展到侵润癌需要好多年的时间(甚至到10年左右),而且具有可逆性。如果治疗的及时、彻底,病变就会消失,身体恢复健康。反之,就会朝癌症发展。 原位癌(简称CIS) 病变仍然限于宫颈鳞状上皮细胞之内,但已经占满全层上皮。所以也被划入CIN3的情况之一。如果能早检查、早发现、早治疗,原位癌是完全可以治愈的。 侵润癌 表明癌细胞已经扩散到身体其他部位,一般是向邻近的组织器官直接蔓延。如果向下会扩散到阴道穹窿及阴道壁;如果向上会扩散到子宫;如果向两侧则扩散到盆腔组织;如果向前会扩散到膀胱;如果向后会扩散到直肠。另外,还有可能通过淋巴管和血管扩散到全身其他淋巴结,或者扩散到肺部、肝部等。这时就很难救治,死亡率很高。 Q:宫颈糜烂是宫颈癌的先兆吗? A:宫颈炎是指在宫颈区域发生的炎症,分成急性和慢性两大类。宫颈糜烂是慢性宫颈炎的一种。医学上按宫颈糜烂面积的大小划分为轻度、中度和重度3种。当发现患有宫颈重度糜烂时,要及时、彻底治疗。因为宫颈糜烂常常合并HPV感染,所以,它是引起宫颈癌的可疑信号之一,千万不能忽视。 Q:宫颈癌为什么容易被忽视? A:除了疏于妇科检查之外,因为宫颈癌前病变并没有很明显的症状,或者和慢性宫颈炎的症状相似。在检查时,与一般的宫颈糜烂非常难以区分。即使发现问题,也容易被当作一般的宫颈疾病对待。等到症状出现时,多半已经转为癌症了。 宫颈癌VS生育 还记得2002年年底,电影演员李媛媛因患宫颈癌不幸去世引发了全国大批女性争相做宫颈癌筛查的现象。她是在怀孕期间被诊断出宫颈癌的,而且她面对的是生下宝宝,还是保全自己的痛苦抉择。要想避免生命的发生,那么: *怀孕前一定先做全面妇科检查(绝不能省略宫颈癌筛查) 宫颈癌前病变和宫颈癌在早期时不会影响怀孕,即使有阴道出血的症状,也往往会被误认为是先兆流产的现象而被忽视。有些女性在怀孕前就已经有癌变,只是当时没有进行检查或是没有检查出来。因此,女性在准备怀孕2到3月前,一定要做全面的妇科检查。 *怀孕会导致宫颈癌变加速、恶化: 经医学研究表明,怀孕后身体的抵抗力会有所下降,再加上雌激素、孕激素分泌的改变会使癌变加速、恶化,等生下孩子以后再治疗就晚了。所以,一旦发现了病变,医生会根据孕妇的年龄、病变程度、对生育的要求等进行综合考虑,制定解决方案。必要时以保护母体为原则,终止妊娠。 *患了宫颈癌并不意味着绝对不能保留生育能力: 这要根据病变的具体情况,如果是宫颈癌前病变,治疗基本上都能在门诊进行,不需要住院。现在的治疗方法很多,比如激光、冷冻,LEEP(一种电动手术刀,用来切除宫颈病变区域部分)手术等。如果是原位癌,可以采用锥形切除手术治疗,手术后3到4天就可以出院了。这样就能够保留生育能力。 如果病情发展到了侵润癌,那就不得不采用子宫全切除术,配合放疗、化疗相结合的综合治疗方法,就无法保留生育能力了。 Q:宫颈癌会遗传吗? A:宫颈癌的遗传性不是很明,一般情况下,宫颈癌跟以下一些因素有关,比如早婚、早育、多产、卫生习惯不良及HPV感染等。 Q:流产是否容易诱发宫颈癌? A:有一些关系,特别是人工流产,对子宫有很大的局部刺激,肯定有不良反应。不过,人工流产和宫颈癌没有必然的联系,不是这种癌症的直接诱因。 明明白白做宫颈癌筛查 担心身体是否异常已经够让人烦心了,糊里糊涂的检查过程想起来就让人生畏,医生口中蹦出的一连串听不清楚的医学术语,还有看不懂的化验单……难怪很多女性总是对妇科检查抱着能躲就躲的态度呢。 别担心,让我们告诉你宫颈癌筛查是如何进行操作的,让你做好心理准备,对妇科检查不再惧怕。 1.传统的巴氏涂片5级分级检测系统(简称PAP涂片) 大家肯定还记得,以前曾经介绍过这种检验方法,PAP的称谓来自于发明这种方法的希腊医生名字的前3个字母。 方法:妇科医生用一个软木刮板,在宫颈处轻轻刮取采集宫颈脱落的细胞,然后涂抹在医用玻璃片上,由病理医生在显微镜下进行观察。检验结果分为1、2、3、4、5个“级”,级别越高,患宫颈癌的可能性越大。 缺点:误诊、漏诊率较高。因为医学专家发现,用“级”来表示细胞改变的程度容易造成假象,好像每个级别之间有着严格的区别似的。这样会使医生仅仅根据级别的特定范围来进行治疗。实际上,各个“级”之间的区别并没有一个严格的客观标准。 提醒:现在,大中型城市的医院已经基本上不再使用传统巴氏涂片检验方法。 2、电脑辅助宫颈细胞学检测系统(简称CCT) 是目前大中型医院普遍采用的筛查手段,引入计算机技术,是对传统巴氏涂片的改进, 方法:采集细胞样本的步骤和巴氏涂片的方法一样,不同的是涂片被送到检测中心,在显微镜下,用计算机自动扫猫、存储,识别出可疑细胞。 提醒:医生可能会笼统地说:“做一下PAP涂片检查吧”,最好问清楚到底是“巴氏”还是CCT。 3.膜式液基超薄细胞学检测系统(简称TCT) 利用“细胞保存液”来分离出被采集样本中的杂质,形成清晰的细胞涂片,更加提高了筛查的准确性。 提醒:CCT和TCT只是采样方法不同,费用有所不同,是“PAP涂片”筛查的2种改进新方法。 4、HPV-DNA病毒学检测 在欧美一些发达国家,为增加篩查的精確性为增加筛查的精确性,已经采用TCT+HPV联合手段进行筛查。 方法:和CCT、TCT采集细胞样本的步骤一样,不同的是采集后的细胞样本被分成2部分,一个用于检测可疑细胞,一个用特殊仪器检测是否有HPV感染。 提醒:目前,北京、上海、深圳的个别医院有这种联合检查,但尚未普及。 5、阴道镜指导下的定位“活检”(宫颈和宫颈管活体组织检查) 经CCT或者TCT检查发现可疑细胞后,医生需要做病理切片以进行确诊,已经不属于“筛查”的范围了。 方法:医生通过阴道镜的放大功能观察宫颈表面血管上皮的形态结构,能迅速发现肉眼看不见的病变。并能在阴道镜的协助下,用细小的“宫颈活检钳子”和“宫颈管刮勺”从宫颈上夹取几块组织,分别装在小瓶子里进行病理切片检查。 提醒:根据病理切片的结果,医生可能会要求再次进行“活检”,以确保精确。 Q:做上述这些体检的费用大概是所少? A:检查价格因地区、医院性质和使用仪器的不同而不同,大致的参考价格如下: CCT:100元 TCT:180元 HPV+TCT:480元左右 活检:? Q:万一被确诊为宫颈癌,医生还会做哪些检查? A:确诊后,医生会根据具体情况,选择做胸部X射线检查、淋巴造影、膀胱镜、直肠镜检查等,以确定宫颈癌的分期,然后施以不同的治疗方案。 要注意宫颈涂片细胞学检查时的“级”和宫颈癌的“期”是不同的概念,前者是诊断是否患有宫颈癌,后者则是已经确诊后为制定不同治疗方法而做的。 0期--癌细胞的侵害仅限于宫颈上皮内。 I期--癌细胞的侵害限于宫颈内。 II期--癌细胞已经超出宫颈,但还没有扩散到盆腔壁,也没有央及阴道的下三分之一。 III期--癌细胞已经扩散到盆腔壁,并央及阴道下三分之一。 IV期--代表癌细胞的传播已经超出骨盆、或侵犯膀胱或直肠粘膜。 妇科医生郑重提醒: 1、尽管各个国家的妇产科学会的建议不同,但总的来说, 1)过早有性生活的女性。 2)即使没有性生活,但年龄超过21岁的女性。 3)只要保持有性生活的女性,特别是年龄过了30岁以后的女性 4)性伴侣超过1个的女性 5)配偶有其他性伴侣的女性 6)吸烟的女性 都应该每年做宫颈癌筛查。 2、不要在月经期间做筛查,还要注意在检查前3天内不要冲洗阴道、或使用阴道内药物。另外,24小时内不要有性生活,以免影响检查结果的准确性。 提醒大家: 1、从宫颈癌前病变发展成宫颈癌大约需要10年的时间,所以,对宫颈癌前病变的早期诊断和治疗是减少宫颈癌发病率的关键。 2、如果发现自己近来白带异常、阴道不规则出血、或者性行为出血,应尽快到医院做筛查,不要因为工作忙、没有疼痛感、或者没有不良性行为就放松警惕。